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임상 주사기 고무 마개에서 산화성 침출물 식별

일회용 고분자 재료는 다양한 바이오의약품 처리 단계에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다.이는 주로 광범위한 응용 분야와 관련 유연성 및 적응성, 상대적으로 저렴한 비용, 세척 검증이 필요하지 않기 때문일 수 있습니다.[1][2]

일반적으로 정상적인 사용 조건에서 이동하는 화학적 화합물을 "침출물"이라고 하며, 과장된 실험실 조건에서 이동하는 화합물을 종종 "추출물"이라고 합니다.침출물의 발생은 특히 의료 산업과 관련하여 더 큰 우려가 될 수 있습니다. 왜냐하면 치료용 단백질이 반응성 작용기를 갖고 있는 경우 오염 물질의 존재로 인해 잠재적으로 유발될 수 있는 구조적 변형이 발생하기 쉽기 때문입니다.[3][4]투여 물질로부터의 침출은 높은 위험으로 간주될 수 있지만, 접촉 기간은 제품 장기 보관에 비해 그리 길지 않을 수 있습니다.[5]
규제 요구 사항과 관련하여 미국 연방 규정집 Title 21에는 제조 장비[6]와 용기 마개[7]가 약물의 안전성, 품질 또는 순도를 변경해서는 안 된다고 명시되어 있습니다.결과적으로 제품 품질과 환자 안전을 보장하기 위해 방대한 양의 DP 접촉 물질에서 발생할 수 있는 이러한 오염 물질의 발생을 제조, 보관 및 최종 투여 과정의 모든 처리 단계에서 모니터링하고 제어해야 합니다.
투여물질은 일반적으로 의료기기로 분류되기 때문에 공급업체와 제조업체는 종종 특정 제품(예: 주입 백의 경우)의 의도된 용도에 따라 화학적 이동의 발생을 결정하고 평가하며, 예를 들어 0.9%(w) /v) NaCl을 검사합니다.그러나 치료용 단백질 자체 또는 비이온성 계면활성제와 같은 용해 특성을 갖는 제형 성분의 존재는 단순한 수용액에 비해 비극성 화합물의 이동 경향을 변화시키고 향상시킬 수 있다는 것이 이전에 밝혀졌습니다.[7][8 ]
따라서 일반적으로 사용되는 임상 주사기에서 잠재적으로 침출되는 화합물을 식별하는 것이 본 프로젝트의 목표였습니다.따라서 우리는 DP 대리 용액으로 수성 0.1%(w/v) PS20을 사용하여 시뮬레이션된 사용 중 침출성 연구를 수행했습니다.획득된 여과물 용액은 표준 추출물 및 여과물 분석 접근법으로 분석되었습니다.주요 침출성 방출 소스를 식별하기 위해 주사기 구성 요소를 분해했습니다.[9]
임상적으로 사용되고 CE 인증을 받은 일회용 투여 주사기에 대한 사용 중 침출물 연구 중에 발암 가능성이 있는41 화합물, 즉 1,1,2,2-테트라클로로에탄이 ICH M7 유래 분석 평가 임계값(AET)보다 높은 농도로 검출되었습니다. ).포함된 고무 마개를 주요 TCE 소스로 식별하기 위한 철저한 조사가 시작되었습니다.[10]
실제로, 우리는 TCE가 고무 마개에서 침출될 수 없다는 것을 명백히 보여줄 수 있었습니다.또한 실험을 통해 지금까지 알려지지 않은 산화 특성을 지닌 화합물이 고무 마개에서 침출되어 DCM을 TCE로 산화시킬 수 있음이 밝혀졌습니다.[11]
침출 화합물을 확인하기 위해 고무 마개와 그 추출물을 다양한 분석 방법론으로 특성화했습니다. 플라스틱 제조 중 중합 개시제로 사용할 수 있는 다양한 유기 과산화물과 재료가 DCM을 TCE로 산화시키는 능력을 조사했습니다. 산화성 침출성 화합물로서 손상되지 않은 Luperox⑧ 101 구조를 명확하게 확인하기 위해 NMR 분석을 수행했습니다.메탄올성 고무 추출물과 메탄올성 Luperox 101 참조 표준을 증발 건조시켰습니다.잔류물을 메탄올-d4에서 재구성하고 NMR로 분석했습니다.이로써 중합개시제 Luperox⑧101은 일회용 주사기 고무마개의 산화성 침출물임이 확인되었다.[12]
여기에 제시된 연구를 통해 저자는 특히 "보이지 않지만" 반응성이 높은 침출 화학물질의 존재와 관련하여 임상적으로 사용되는 투여 물질의 화학적 침출 성향에 대한 인식을 높이는 것을 목표로 합니다.따라서 TCE 모니터링은 모든 처리 단계에서 DP 품질을 모니터링하여 환자의 안전에 기여하는 다양하고 편리한 접근 방식일 수 있습니다.[13]

참고자료

[1] Shukla AA, Gottschalk U. 바이오의약품 제조를 위한 일회용 기술.동향 생명공학.2013;31(3):147-154.

[2] 로페스 AG.바이오제약 산업의 일회용: 현재 기술 영향, 과제 및 한계에 대한 검토.식품 바이오프로드 공정.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. 비경구 및 안과용 의약품(PODP)에 대한 제품 품질 연구소(PQRI) 침출물 및 추출물 실무 그룹 이니셔티브.PDA ] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] 왕 W, 이그나티우스 AA, Thakkar SV.잔류 불순물 및 오염물질이 단백질 안정성에 미치는 영향.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. 바이오의약품 다운스트림 처리에서 침출물 싱크의 정량적 특성 분석.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] 미국 식품의약청(FDA).21 CFR Sec.211.65, 장비 제작.2019년 4월 1일자로 개정되었습니다.

[7] 미국 식품의약청(FDA).21 CFR Sec.211.94, 의약품 용기 및 마개.2020년 4월 1일자로 개정되었습니다.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. 플라스틱 재료와 제약 제제 간의 상호 작용을 모방하기 위해 바이너리 에탄올/물 모델 솔루션을 사용합니다.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum 운영 그룹 BPOG.바이오의약품 제조에 사용되는 고분자 일회용 구성요소의 추출물 테스트에 대한 모범 사례 가이드입니다.BioPhorum Operations Group Ltd(온라인 출판물);2020.

[10] 칸 TA, 말러 HC, Kishore RS.치료용 단백질 제제에서 계면활성제의 주요 상호 작용: 검토.FurJ Pharm 리오팜.2015;97(A항):60- -67.

[11] 미국 보건복지부, 식품의약국(FDA), 약물 평가 및 연구 센터 CDER, 생물의약품 평가 및 연구 센터 CBER.업계 지침 - 면역원성 평가

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.표면 및 여과물이 바이오의약품의 안정성에 미치는 영향.J 제약 과학.2011;100(10):4158--4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.폴리소르베이트 20 및 80의 분해와 이것이 바이오치료제의 안정성에 미치는 잠재적 영향.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.